我国科学家首次在亚纳米尺度上描绘DNA修复关键蛋白

编辑:夏玉艳 来源:新华网 时间:2017-12-01 16:18 [打印] [ ] 论坛

  新华社合肥12月1日电(记者徐海涛)近期,中国科学技术大学蔡刚教授团队在DNA修复关键蛋白研究方面获得重大突破,在国际上首次在亚纳米尺度上描绘出ATR激酶的三维结构,通过获知这种蛋白对DNA损伤的响应机制,有望指导抗癌新药的开发。国际权威学术期刊《科学》12月1日发表了该成果。

  人体细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织,每一次分裂都需要重新“复印”一次“遗传蓝图”。在DNA的复制过程中,会不可避免地发生“错印”,这种损伤如得不到修复将导致细胞死亡。

  在人体中有一种名为ATR激酶的蛋白质,可以起到“警戒员”的作用。它一旦感受到DNA损伤的迹象,就会活化细胞固有的修复系统。作为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一,ATR激酶负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。

  ATR激酶是如何响应DNA损伤的,又如何活化修复系统?解析ATR激酶的活化机制,一直是现代生命科学领域的核心问题之一。

  近期,蔡刚团队利用冷冻电子显微镜,在0.39纳米的精度下构建了酵母中的Mec1-Ddc2复合物的原子模型。这种复合物与人体中的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP,具有很高的结构相似度。

  “使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1—Ddc2复合物进行数据收集、图像处理并三维重构的方法,可以获得接近原子级别精度的三维结构。”蔡刚介绍,该结构有助于阐明人类ATR—ATRIP复合物的结构和分子机制,验证并拓展了之前关于ATR的多个发现。

  在国际学界,ATR激酶被视为潜在的癌症治疗靶点。处于待激活状态的ATR,一旦检测到DNA损伤迹象,会迅速被激活。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点,阐明其调控机制,有望指导新型癌症治疗药物的开发。

  目前,蔡刚团队正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像,希望能开发出特定性更强、效率更高的ATR抑制剂,以探索优化癌症治疗的可能性。

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